(обзор литературы)
Использованы базы: Medline, PubMed, the Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), the Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), the Health Technology Assessment Database (HTA), USDA’s Expanded Flavonoid Database for the Assessment of Dietary intakes, Phenol-Explorer database v. 3.6.
Поиск выполнен по ключевым словам:
А) dietary polyphenols, wine polyphenols, flavonoid, microbial phenolic metabolites, dietary intake,
- B) gut microbiota, high-fat sucrose diet, inter-individual variability,
- C) obesity, metabolic syndrome, diabetes mellitus, blood vessels, capillaries, mental health.
Цель статьи: обзор современных представлений о влиянии потребления растительных полифенолов на микробиоту кишечника человека
Введение
Судя по всему накопленному знанию — как стихийному донаучному опыту, так и данным научных исследований, все растительные полифенолы (РП) по отношению к животным организмам в той или иной степени обладают биологической активностью чрезвычайно широкого спектра и в настоящее время находятся в центре научного внимания.
Биологические эффекты РП чрезвычайно разнообразны и специфичны, что обусловлено разнообразием их химического строения. В классификации растительных биологически активных соединений фенолы занимают ведущее место — это нефлавоноиды (фенольные кислоты, кумарины, лигнаны, таннины, стильбены — в том числе — ресвератрол) и обширный класс флавоноидов, куда входят: флавонолы, флавоны, флаванолы, флаваноны, антоцианидины и изофлавоноиды (рис. 1) [67].
Рис. 1. Классификация биоактивных соединений растительного происхождения [67]
Подавляющее большинство растительных фенолов являются полифенолами, т. е., их молекулы содержат не одно бензольное кольцо, что увеличивает возможность присоединения различных боковых радикалов с увеличением числа бензольных ядер. Разнообразие Р П еще более усиливается и-за вариации гликозидного остатка, так как в растениях полифенолы присутствуют не в чистом виде, а в форме соединений с различными моно- и олигосахаридами. Источником разнообразия химического строения РП является разнообразие растительного мира и то, что РП являются продуктами вторичного метаболизма растений, т. е., образуются на терминальных ветвях системы метаболизма растительной клетки и не играют прямой роли в основных биохимических процессах метаболизма. Однако роль РП собственно в растениях слабо изучена и, в сущности, остается малопонятной.
Прогресс в исследовании антоцианов отмечен на Седьмом международном семинаре по антоцианинам, который состоялся в Порту (Португалия) 9−11 сентября 2013 года [69]. Но из-за многочисленности растительных фенольных соединений — одних только флавоноидов более 9000 [80] - несмотря на то, что число научных публикаций за последние 20 лет нарастало в геометрической прогрессии [71] (рис. 2) — доказательно установлены биологические эффекты относительно немногих из числа многих тысяч соединений. Из более чем 60 антоцианов, обнаруженных в красных винах, в научной литературе можно найти исследования только 16 [17, 33, 56, 62, 65].
Более того, разнообразие химического строения полифенолов является препятствием для установления их суммарного содержания в пищевых продуктах [57]. К данному моменту доказательными исследованиями надежно подтверждены антиоксидантные, противовоспалительные, иммуномодулирующие и апоптозные эффекты РП [37]; показаны их антигипертензивные эффекты, польза при профилактике ишемической болезни сердца и подавление вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) [80].
Некоторые из РП, например, флавоноиды с явным и доказанным эффектом, давно используются не в качестве красителей или полезных диетических добавок, но уже как лекарственные агенты, чаще в составе лекарственных препаратов — это: кверцетин, рутин (кверцетин-3-О-b-D-рутинозид), гесперидин, варфарин [49] - укрепляют стенки кровеносных сосудов и регулируют их проницаемость.
Рис. 2. Число исследований биологической активности флавоноидов согласно базы данных PubMed [83]
На примере изучения свойств РП ярко видно смещение акцентов, обусловленное с одной стороны последовательным обнаружением новых химических свойств и биологических эффектов, а с другой — постепенной сменой парадигм в физиологии человека и взглядах на болезнь и здоровье. Первоначально (с 60−70 годов) в науке господствовало «биохимическое» представление — биологические эффекты РП и, прежде всего, профилактические свойства против хронических заболеваний объясняли их несомненными антиоксидантными свойствами. Это прежеде всего относится к патологиям, связанным с окислительным стрессом, таких как рак, сердечно-сосудистые заболевания, диабет типа II, ожирение и нейродегенеративные заболевания и воспаление [29]. Однако доказательство этих свойств в клинических испытаниях слабое, главным образом из-за значительной индивидуальной изменчивости реакций на прием РП с пищей [73]. Более того, было доказано, что чрезвычайно сложно количественно установить пользу употребления полифенолов, главным образом из-за ограниченного понимания их биодоступности — т. е., степени поглощения и дальнейшей метаболической судьбы [66]. Хотя имеющиеся данные предполагают положительный эффект применения полифенолов, с точки зрения систем здравоохранения наличных данных все еще недостаточно для надежных выводов — в основном из-за отсутствия испытаний на людях для подтверждения результатов, полученных в исследованиях in vitro и на животных [51]. Заметим, что результаты и выводы научных исследований определяются методологией и методикой их проведения. Например, кверцетин в организме человека и животных очень быстро метаболизируется в менее активные или неактивные метаболиты глюкуронида, а концентрации свободного кверцетина в плазме очень малы поэтому, огромное количество научных данных, полученных за десятилетия опытов с неконъюгированными соединениями in vitro, подвергалось сомнению [49].
По мере развития методов молекулярной биологии сформировалось «молекулярное» представление о прямом участии РП в регуляции активности ферментов [19, 42, 47], в том числе, не только in vitro, но методами компьютерного моделирования [45], сигнальной регуляции каскада воспалительной реакции [71] и регуляции активности онкогенов [43, 44].
С другой стороны, за тот же период происходило становление идей о роли симбионтной микрофлоры для поддержания равновесного состояния здоровья и развилось представление о болезни как нарушении равновесия []. Любой агент, влияющий на состав и активность микробиоты кишечника в разных его отделах, влияет на здоровье человека и диетарные РП являются одним из важнейших факторов здоровья. Поэтому, наряду с множеством, уже ставших классическими, направлений интерес исследований последних лет сосредоточен на теперь уже несомненном влиянии пищевых РП на микрофлору кишечника, и уже опосредованно — на здоровье человека. Не следует думать, что РП свойственны только каким-то видам растений или определенным их органам, они есть во всех растениях и во всех частях растений. Поэтому, различные РП — облигатный компонент любой диеты, включающей растительные продукты, и суточное потребление РП при обычной диете в среднем составляет не менее 1г/день [5]. В ряде эпидемиологических исследований надежно показано, что диеты, богатые фруктами и овощами, снижают риск развития ряда хронических заболеваний, связанных с системным малоактивным хроническим воспалением, таких как диабет 2-го типа, атеросклероз и рак [36]; высокий уровень потребления фруктов и овощей обратно пропорционален заболеваемости рядом дегенеративных заболеваний [29].
Полифенолы винограда и вина. Особенный интерес представляют полифенолы винограда, доля которых в диете человека по сравнению с полифенолами других ягодных культур может быть повышенной вследствие их поступления не только из свежих или сушеных ягод (изюма) и соков, но и при употреблении вина — сильно варьирующего по странам и регионам. Заметим, что по сравнению с другими странами, отличающимся активным долголетием населения, в диете украинца наблюдается явный дефицит винограда и вина (См. Приложение).
Не все виды рода Vitis дают съедобные плоды. Наиболее распространенный вид рода — Vitis vinifera — т. е., буквально, «виноносный». Другие виды этого рода — Vitis labrusca (из Северной Америки), Vitis aestivalis или Vitis rotundifolia (виноград мускатный) — чаще выращивают для прямого потребления или производства сока, джема или желе, и лишь иногда для виноделия [64]. Сорта винограда отличаются по цвету, что обусловлено характером полифенолов, присутствующих в плодах. Полифенолы винограда (ПВ) в основном сосредоточены в семенах (60%) и кожуре (30%) и в меньшей степени в мякоти и кистях (менее 10%). Поэтому, количество полифенолов в вине во многом зависит от процесса винификации[1]. Во время красной винификации («по черному») сок ферментируется в течение 3 — 21 дней в контакте с твердыми частями — семенами, кожурой и кистями — полифенолы которых диффундируют в сок, тогда как во время белой винификации («по белому») сок отделяется от твердых частей сразу после дробления винограда, процесс для получения розового вина является промежуточным. Таким образом, содержание полифенолов является самым высоким в красном вине, а самое низкое — в белом. В конечном итоге полифенолы вносят вклад в органолептические характеристики вина — цвет, вкус, терпкость.
Среднее общее потребление флавоноидов, основным источником которых были чай, вино, пиво, цитрусовые и яблоки, взрослыми жителями США составило 344,83 ± ± 9,13 мг/день, причем наиболее массовым классом флавоноидов были флаван-3-олы (191,99 ± 6,84 мг / день), а также катехин, эпикатехин и полимеры [1, 14]. Концентрация Р П в употребляемых в пищу фруктах и овощах значительно варьирует, но только в некоторых достигает 1000 мг/кг сырого веса [53], т. е., уровня вина.
Хотя концентрация фенольных соединений в вине сильно варьируется и обусловлена многими факторами (сорт, почва, география, климат и т. д.), а также с различием энологической[2] практики, общее содержание полифенолов в вине очень высоко. В зависимости от сорта в белых винах полифенолов содержится (измеренное по методу Фолина) от 50 до 400 мг/л, а в молодых красных винах — от 900 до 1400 мг/л. Среднее общее содержание полифенолов, в розовом вине до ≈800 мг/л является промежуточным между красными и белыми винами. Поэтому умеренное потребление вина (≈250 мл/день) соответствует потреблению от 15 до 100 мг полифенолов для белых вин и ≈200−350 мг для молодых красных вин [28].
Основными полифенолами, присутствующими в вине, являются фенольные кислоты, стильбены, флавонолы, дигидрофлавонолы, антоцианы, мономеры флаванола (катехины) и полимеры флаванола (проантоцианидины). Фенольные кислоты в основном присутствуют в мякоти, антоцианы и стильбены — в кожуре, катехины, проантоцианидины и флавонолы — в кожуре и семенах. Таким образом, доля различных полифенолов в винах будет варьироваться в зависимости от типа винификации. Красный виноград богаче полифенолами кожуры и семян, а полифенолы белого вина происходят из мякоти. Таким образом, основные полифенолы белого вина представлены фенольными кислотами и меньшими количествами катехинов и стильбенов. Красное вино, кроме флавонолов и других полифенолов, присутствующих в белом вине, содержит антоцианиновые пигменты и проантоцианидины [64]. В молодых красных винах наибольшую массовую долю составляют антоцианины — 70% от общей суммы полифенолов, флаванолы — 15%, кислоты и гидроксибензойные производные ≈6%, спирты — 3,8%, флавонолы — 3,6%, кислоты и гидроксипроизводные около 1,1%, стильбены — 0,5% (рис. 2) [28]. В белых винах антоцианины отсутствуют или присутствуют в следовых количествах (0,4 мг/л).
Рис. 2. Фенольные соединения вина [28]
Антоцианы вина либо свободны (агликоны), либо представлены глюкозидами пяти антоцианидинов: мальвидина (70% от суммы антоцианидинов), петунидина, пеонидина, дельфинидина и цианидина, которые глюкозилированы в 3-ем положении. Два основных антоцианина красных вин — это 3-О-глюкозид мальвидина (45%) и мальвидин 3-О- (6'-ацетилглюкозид) (15%). Глюкозный остаток часто ацилируется в 6-м положении — более всего — остатком уксусной кислоты, в меньшей степени — кофейной и n-кумаровой [17, 33, 56, 62].
Вино также содержит флаванолы, включая полифенолы — проантоцианидины — до 300 мг/л и катехины (мономеры) и флаваноловые мономеры (особенно в красном вине) — до 120 мг/л. Содержание этих соединений в розовом и белом вине значительно меньше — 17 и 20 мг/л, соответственно. Основными мономерами флаванола являются (+)-катехин (68 мг/л в красном вине и 10 мг/л в белом) и (-)-эпикатехин (38 мг/л в красном вине и 0,9 мг / 100 мл в белом). Основной составной частью проантоцианидинов винограда является (-)-эпикатехин [50]. Также присутствуют димеры: галокатехин-4,8-галокатехин, галлокатехин-4,8-катехин и катехин-4,8-галокатехин [16]. Проантоцианидины вина представляют собой процианидины, продельфинидины и смешанные процианидин-продельфинидины со средней степенью полимеризации (mDP), варьирующей от 6,9 до 13,0 [32, 50, 65]. Разнообразие и содержание проантоцианидинов особенно велико в семенах, которые содержат от 40 до 80% всех проантоцианидинов плода. В кожуре их меньше, но они легче переносятся в вино [50]. Также в кожуре наблюдается более высокая степень полимеризации (mDP = 2 — 80) по сравнению с семенами (mDP = 2 — 20) [40, 65].
Третьим наиболее массовым флавоноидом вина являются флавонолы — в порядке убывания содержания: кверцетин, мирицетин, изорамнетин и кемпферол — в красном — ≈70 мг/л и в белом — ≈5 мг/л. По сравнению с другими пищевыми продуктами, красное вино содержит большое количество свободных агликонов (20−50% от общего количества флавонолов) [46, 74]. В вине были описаны только 3-О-гликозиды флавонолов. Связанными сахарами являются глюкоза, рамноза или рутиноза [56, 62]. Основными флавонолами в красном вине являются кверцетин-3-O-рамнозид (1,16 мг / 100 мл) и кверцетин-3-О-глюкозид (1,14 мг / 100 мл) [52]. В двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании показано, что сосудорасширяющее, антитромбоцитарное и антипролиферативное действие кверцетина и его способность снижать артериальное давление, окислительный статус и повреждение конечных органов при гипертонических заболеваниях людей и животных обусловлено метаболической деконъюгацией кверцетин-3-О-глюкуронида [49, 55].
Также в вине присутствуют гидроксикоричные (до 100 мг/л в красном вине) и гидроксибензойные кислоты (до 70 мг/л в красном вине). Основными гидроксикоричными кислотами являются кофейные, n-кумариновые и феруловые кислоты, в основном этерифицированные до эфиров винной кислоты. Им соответствуют сложные кофеиновые эфиры виннокаменной (кафтаровый), кумароилвинной (кутаровый) и ферулоилвинной кислот [56, 62]. Кафтаровая кислота, которая является основной гидроксикоричной кислотой (35% гидроксикоричной кислоты в красном вине), в вине реагирует с глутатионом с образованием 2,5-ди-S-глутатионил кафтаровой кислоты [82], содержание которого в красном вине довольно значительно (≈25 мг/л). Также в красных и белых винах содержится свободная кофейная кислота — ≈20 и 2,5 мг/л, соответственно. Основной гидроксибензойной кислотой вина является галловая кислота, присутствующая в свободной виде, в форме сложных эфиров (-)-эпикатехина и проантоцианидинов (36 мг/л) или в виде эфира с этанолом. Другие бензойные кислоты, такие как ванилиновая, сиреневая и протокатеховая кислоты вместе с их альдегидами присутствуют в вине в небольших количествах [63]. Понятно, что фенольный ансамбль вина значительно варьируется и определяется очень большим числом факторов.
Ресвератрол, находящийся в центре внимания из-за своих биологических свойств и потенциальных терапевтических эффектов [2], присутствует в вине только в следовых количествах. Это соединение вырабатывается в листьях и в кожуре ягод в ответ на инфекцию или стресс, вызванный гербицидами, фунгицидами и ультрафиолетом. Ресвератрол встречается в виде агликонов (транс- и цис-вераверал), глюкозидов (транс- и цис-пицид) и димерных форм (виниферин и паллидол). В винограде не обнаружен цис-ресвератрол. При этом, содержание ресвератрола в красных винах примерно в 10 раз меньше, чем в белых винах. Содержание ресвератрола и его 3-О-глюкозида составляет: в красном вине 2,8 — 6,2 мг/л; в розовом вине 1,2 — 2,0 мг/л и в белом вине 0,4 — 2,5мг/л. Самые высокие уровни транс-ресвератрола были обнаружены в винах Пино Нуар [12] (до 13,4 мг/л) [30, 31].
В процессе старения вина ПВ трансформируются в сложные молекулы, образованные, в частности, конденсацией проантоцианидинов и антоцианинов, что приводит к изменению цвета вина. Антоцианины взаимодействуют с катехинами, проантоцианидинами и другими винными компонентами во время старения вина с образованием новых полимерных пигментов, что приводит к модификации цвета вина и низкой терпкости. Антоцианы могут также взаимодействовать в вине с флаванолами, проантоцианидинами, пировиноградной кислотой, кофейной кислотой, ацетальдегидом или производными винилфенола с образованием сложных полимерных пигментов. Эти сложные пигменты присутствует в вине в очень малом количестве и очень разнообразны по структуре: витинин А, витицин В, пинотин, А и пигмента, А — по присоединения в 4-ом положении пировиноградной кислоты, ацетальдегида, кофейной кислоты и 4-винилфенола к мальвидин-3-О-глюкозиду [13, 27]. Физиологическое их действие не изучено.
В ряде эпидемиологических исследований было показано, что прием полифенольных соединений вина (ПВ) обратно связан с риском развития ряда хронических заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, специфические раковые заболевания, нейродегенеративные расстройства [18, 34], сахарный диабет 2-го типа [9]. В опытах in vitro и на животных моделях показана их способность подавлять или даже убивать ряд видов простейших, бактерий и грибков [41, 54], а при употреблении с пищей регулировать состав микрофлоры толстого кишечника [3, 6, 25, 41, 51].
Потенциально благоприятные эффекты ПВ были продемонстрированы in vitro для различных фенольных соединений (особенно флавоноидов), которые действуют как мощные ингибиторы окисления липопротеидов низкой плотности (LDL), ответственных за развитие атеросклероза; способны ингибировать рост раковых клеточных линий человека (флавоноиды) [72]; угнетать процессы, связанные с образованием холестерина; подавлять активность ферментов, участвующих в воспалительных процессах, таких как, теломераза, липоксигеназа и циклооксигеназа [39, 77]; взаимодействуют с разными путями передачи сигнала и могут влиять на регуляцию клеточного цикла, функцию тромбоцитов и предотвращать дисфункцию эндотелия [60, 68]. Ежедневное потребление фруктов и напитков богатых полифенолами — 3 яблока, груши, грейпфрута, зеленый чай и/или сиропов с высоким содержанием полифенолов, введение полифенолов в богатые пробиотиками пищевые продукты, такие как йогурт и другие способно значительно снизить массу тела людей с ожирением [59].
Значительный объем данных свидетельствуют о том, что диеты с высоким содержанием полифенолов — прежде всего, антоцианинов — обладают способностью защищать кровеносные сосуды и стенки капилляров от сахарного диабета [79], при котором во всем организме происходит усиленное гликозилирование белков. Однако гликозилированные белки плазмы крови диабетиков 2 типа связывают полифенольные антиоксиданты менее эффективно, чем негликозилированные белки в крови здоровых людей, что уменьшает их антиокислительный потенциал [9]. Преимущества диетических полифенолов для профилактики и лечения диабета 2 типа можно резюмировать следующим образом: защита β-клеток поджелудочной железы от токсичности глюкозы, противовоспалительные и антиоксидантные эффекты, ингибирование α-амилаз или β-глюкозидаз, ингибирование образования конечных гликозилированных соединений [79]
Однако в настоящее время считается, что физиологические активности и механизмы фенольных соединений более разнообразны и сложны, что в первую очередь обусловлено их взаимодействием с микробиотой кишечника. С тех пор, как модуляция микробиоты кишечника полифенолами стало объектом пристального внимания [10, 22, 23, 35, 61, 75, 76,], были выявлены не только ожидаемые, но и неочевидные связи. Среди основных ПВ, которые могут достигать кишечника и интенсивно метаболизируются кишечной микробиотой с образованием широкого диапазона активных метаболитов, особое внимание уделяли полимерным флаван-3-олам или проантоцианидинам (конденсированным танинам), поскольку имеются доказательства того, что эти полифенолы способствуют росту полезных бактерий и ингибированию патогенных бактерий [23, 54].
Показано, что состояние микробиоты кишечника влияет на склонность к ожирению [3, 21, 23, 59]; использование высококалорийной, высококалорийной западной диеты, использование искусственных подсластителей [25] и нарушение суточного ритма, быстро изменяет состав микробиоты — как на уровне типа — Firmicutes, Bacteroidetes and Proteobacteria, так на уровне класса — Erisypelotrichi, Deltaproteobacteria, Bacteroidia and Bacilli, влияя на численность и рост Mitsuokella jalaludinii, Eubacterium ventriosum, Clostridium sp., Prevotella nanceiensis, Clostridium fusiformis, Clostridium sp. и Eubacterium cylindrical [25]. Диета, способствующая ожирению, повышает активность регуляторного рецептора Фарнезоид Х, повышает продукцию желчной кислоты и способствует закислению кишечной среды [3, 25].
Заслуживают также внимания сообщения о том, что состояние микробиоты кишечника влияет не только на физическое, но и на психическое здоровье человека [4], что может быть связано с пищевым поведением. Возможно, положительное влияние флавоноидов при некоторых нейродегенеративных заболеваниях, связано с тем, что флавоноиды и их метаболиты влияют на поглощение нейронами органических катионов, которыми явялются некоторые ксено- и эндобиотики, включая нейротрансмиттеры [48]. Эксперименты с поглощением радиоактивно меченного метил-4-фенилпиридинума ([(3) Н] -MPP (+)) в нейрональных дофаминергических клетках человека SH-SY5Y показали, что катехин не изменял поглощение [(3) H] -MPP (+), однако его метаболит 4'-метил-катехин уменьшал его почти на 50%. Эпикатехин и его метилированные метаболиты также снижали поглощение [(3) H] -MPP (+). Интересно, что флавонол кверцетин и его метаболит, конъюгированный с глюкуроновой кислотой, а также флавиноны нарингенин и гесперидин, увеличивали поглощение [(3) H] -MPP (+) [48]. Показано, что кверцетин-3-О-глюкуронид ведет себя в плазме как носитель кверцетина, который деконьюгирует in situ, высвобождая агликон, который и является конечным эффектором, приводя к устойчивому снижению кровяного давления [49].
Возможным механизмом эффекта снижения веса диетическими полифенолами является изменение состава кишечной микробиоты. Примерно 10 лет назад было установлено, что у людей с ожирением развивается дисбаланс кишечной микробиоты — соотношение численности бактерий родов Firmicutes и Bacteroidetes — основного населения толстой кишки — смещается в сторону Firmicutes [3, 21, 24], в результате чего генерируется сигнал, контролирующий экспрессию генов эпителиальными кишечными клетками [59]. Бутират-продуцирующие грамположительные бактерии Firmicutes продуцируют гораздо меньше ферментов, разрушающих гликаны, чем грамотрицательные Bacteroidetes, и, тому же, более чувствительны к антимикробным свойствам фенольных соединений. Поэтому, после приема полифенолов в толстом кишечнике превалирует сообщество Bacteroidetes, связанное с повышенной долей углеводов в пище [24]. Пробиотики, особенно молочных продуктов — сыров, сметаны, йогуртов — способствуют ожирению путем стимуляции роста видов Lactobacillus и Firmicutes, но снижает численность Bacteroides. Для компенсации этого влияния пробиотиков предложено добавлять в пищу сиропы полифенолов с высокой биодоступностью [59], что позволяет восстановиться бактериям, связанным с потерей веса, которые ранее не могли расти в кислой среде кишечника из-за избыточного производства желчных кислот [3].
Установлено, что введение кверцетина эффективно устраняет кишечный дисбиоз, понижает соотношение Firmicutes/Bacteroidetes и угнетает рост бактерий, ассоциированных с ожирением, вызванным диетой — Erysipelotrichaceae, Bacillus, Eubacterium cylindroides. Напротив, добавление транс-ресвератрола по отдельности или в комбинации с кверцетином слабо модифицировало бактериальный состав, но действовало на органном уровне, изменяя экспрессию мРНК генов белков, связанных с воспалением [24]. Введение в диету фенольных соединений влияет на метаболизм продуктов ободочной кишки, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), стеролы (холестерин и желчные кислоты) и микробные продукты неабсорбированных белков [51].
Воздействие РП винограда и ПВ на здоровье человека зависит от их биодоступности, и поэтому важно понимать, как они поглощаются, метаболизируются и выводятся из организма. Биодоступность полифенолов низка и в значительной степени зависит от их степени полимеризации [11]. Кишечная микробиота усваивает их и преобразует в более простые метаболиты. Поскольку микробиота кишечника сильно варьирует от индивидуум, а к индивидууму, такая межиндивидуальная изменчивость является фактором информационного шума в клинических испытаниях и сильно понижает ценность их выводов [73]. Хотя метаболизм полифенолов начинается во рту и протекает по желудочно-кишечному тракту, большинство диетических полифенолов попадает в толстую кишку, где они подвергаются действию кишечной микробиоты. Метаболизм полифенолов микробиотой включает расщепление гликозидных связей. Гликаны, которые являются продуктом гликозидного расщепления, необходимы для выживания кишечной микробиоты в качестве питательного вещества [59]. При этом высвобождаются агликоны — т. е., собственно полифенольная часть исходного соединения — которые могут быть абсорбированы и деградированы до более простых фенольных производных и других метаболитов — с более высокой физиологической активностью, чем их предшественники из пищевых продуктов [78]. Эти метаболиты могут также абсорбироваться, увеличивая биодоступность полифенолов [70]. Микроорганизмы превращают полифенолы в активные и биодоступные метаболиты [73]. В настоящее время ведутся интенсивные исследования с целью построения детальной карты путей метаболических превращений основных 90 фенолов вина в организме [7], которая могла бы облегчить планирование и организацию исследований их биологической активности.
Кишечная микробиота играет ключевую роль в модуляции биодоступности фенольных метаболитов после приема пищи, особенно высокомолекулярных полифенолов. Кроме того, появляются данные о активности диетических полифенолов в отношении модуляции состава или активности популяционной микробной популяции [11]. Неабсорбированные полифенолы и/или результирующие фенольные метаболиты могут влиять на рост и метаболическую активность кишечной микробиоты, тем самым изменяя их разнообразие, как это показано, например, в отношении бактерий Bifidobacteria [], Akkermansia [8, 26] - т. е., могут выступать в качестве пребиотиков.
Микробные метаболиты лучше усваиваются, чем их предшественники, и могут быть ответственны за местные положительные эффекты в пищеварительной системе, а после абсорбции — за системные эффекты в тканях и органах. Активность и, следовательно, влияние полифенолов на здоровье может определяться индивидуальными различиями в составе и функциональности кишечной микробиоты [15]. Без учета взаимодействия полифенол-микробиота невозможно сделать вывод о биологических эффектах по данным исследований потребления диетических продуктов. Эти данные сложны и подвержены большой индивидуальной изменчивости, которую однако можно свести к различным фенотипам метаболизма полифенолов или «метаботипам» [6]. Несмотря на то, что эффективность диетических полифенолов для укрепления здоровья изучена в широком диапазоне, их влияние на модуляцию кишечной экологии и взаимосвязи «полифенолы — микробиота» до сих пор мало изучены [23]. Воздействие диетарных полифенолов на микробиоту кишечника человека изучено слабо, и большинство исследований было сосредоточено на одиночных полифенольных молекулах и отдельных бактериальных популяциях [11]. Для анализа разнообразных взаимодействий требуется применение специфических in vitro или in vivo моделей, имитирующих среду кишечника человека, а также аналитических инструментов нового поколения, таких как метагеномика и метатранскриптомика [49].
Фармакокинетика полифенолов включает те же этапы, что и для перорально принимаемых препаратов, и сталкивается с некоторыми из тех же проблем, включая системы транспорта и ферменты. Однако распутывание вопроса о биодоступности полифенолов является еще более сложным, чем в случае лекарственных средств из-за разнообразия химической структуры, пищевого матрикса и микробиоты кишечника, которые могут влиять на биодоступность полифенолов во время пищеварения [66]. Пищевая матрица существенно влияет на усвоение и метаболизацию антоцианов [81]. Процианидины более активны против сахарного диабета при введении в чистой форме, чем при употреблении в составе пищи [79]. Это аргумент в пользу применения более или менее чистых препаратов — концентрированных экстрактов или порошков — по сравнению с употреблением в пищу продуктов с высоким содержанием ПФ. С другой стороны показано синергетическое и кумулятивное воздействие флавоноидов, антоцианов и фенольных кислот на здоровье человека [29].
Выводы
В сущности, исследования биологических эффектов растительных полифенолов, опосредованных их взаимодействием с кишечной микробиотой находятся в начальной стадии. Несмотря на это, существенный прогресс методологии планирования и инструментального оснащения исследований последних лет позволяет наметить главные направления дальнейших исследований. Понимание того, что конечным эффектором может быть не соединение, попадающее в организм непосредственно с пищей или в лекарственной форме, а его метаболит — и прежде всего, продукт метаболизации бактериальной микрофлорой толстого кишечника — в конце концов, должно привести к пониманию механизмов реально существующего положительного действия диетарных растительных полифенолов на организм человека.
В силу культурных традиций и органолептики винограда и продуктов из него, особенно вин, разнообразия химического состава и многообразия физиологических эффектов полифенолы винограда являются важным источником не только для профилактики, но и в лечении ряда заболеваний. Недостаток полифенолов винограда в диете негативно сказывается на состоянии здоровья населения.
Приложение
Табл. Употребление вина в некоторых странах, млн. гектолитров/год
Рис. Употребление вина на душу населения в странах Европы, л/год
[1] Винификация — контролируемый процесс превращения виноградного сока в вино путём брожения
[2] Энология — наука о вине — знание о сортовом и линейном разнообразии винограда, качестве виноградного сырья, о способах виноделия, об уходе за вином и его правильном хранении, а также о способах оценивания качества вин